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        肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识

        发布时间:2021-03-26



        肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识



        原发性肝癌(PLC)是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁人类健康PLC的病理类型主要包括肝细胞癌(HCC)肝内胆管癌(ICC)和混合型肝癌(HCC-ICC),其中HCC85%~90%目前已知的HCC主要病因包括乙型肝炎病毒(HBV)感染丙型肝炎病毒(HCV)感染饮酒非酒精性脂肪肝(NAFLD)黄曲霉毒素蓝藻毒素等不同于日本欧美地区国家HCC的致病因素,我国HBV感染是HCC最主要的原因,85%HCC是由HBV感染引起随着诊疗技术水平的提高,HCC防治工作取得长足进步,但由于HCC起病隐匿进展迅速,大多数病例确诊时已处于中晚期,因此,HCC早期筛查和诊断成为关键为了提高HCC生物标志物临床应用的科学性合理性和可操作性,最大限度发挥其效能,受中华医学会检验医学分会委托,由分子诊断学组牵头,征求HCC临床和基础研究领域专家意见,多学科参与形成本共识后续将根据相关领域的研究进展,适时修订,以适应临床应用的需求



        1常用血清学标志物



        目前,临床上常用于检测和辅助诊断HCC 的血清学标志物有甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体(AFP-L3)异常凝血酶原(DCP),其中AFP HCC辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物



        1.1 AFP



        AFP是最早用来辅助诊断HCC的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程妊娠期妇女血清AFP水平明显升高,但健康成人血清AFP水平极低血清AFP400 ng/mL超过1个月,排除妊娠慢性或活动性肝病生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示HCC,联合影像学检查,HCC有较好的诊断价值AFP水平轻度升高患者,应进行动态察;AFP阴性患者,需借助其他血清学标志物影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断目前检测AFP的常用方法包括电化学发光法和化学发光法等



        1.2 AFP-L3



        根据AFP与小扁豆凝集素的结合程度,从高到低将AFP分为3个亚型:AFP-L1AFPL2AFP-L3AFP-L1主要见于良性肝脏疾病;AFPL2主要来源于卵黄囊,多见于孕妇;AFP-L3主要是由肝癌细胞产生,其与肿瘤组织的大小分化恶性程度密切相关,特异度高于AFPAFP-L3 比率(AFP-L3%)临界值达10% ,诊断最大径<5 cmHCC 的灵敏度为22.0% ~33.0%,特异度为93.0%~94.0%;对于AFP 阴性(<20 ng/mL)HCC
        患者,AFP-L3% 的诊断灵敏度为12.0%~21.0%,特异度为97.0%~98.0%,随着AFP-L3检测方法学灵敏度的高,AFP-L3辅助诊断HCC的灵敏度和特异度可能会进一步提升血清高水平AFP-L3%与肿瘤增殖快侵袭性高和预后不良明显相关在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中,AFP-L3%检测与影像学检查相比,可提前预警患者是否存在HCCHCC根治术后,AFP-L3%降低不明显,提示存在转移灶或残余癌,因此,AFPL3%检测可作为HCC 复发及预后判断指标目前,AFP-L3的检测方法包括亲和吸附离心法磁微粒化学发光免疫分析法微流控免疫荧光法等亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测AFP的设备完成检测,缺点是需要手工操作步骤多耗时长,结果重复性欠佳磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值



        1.3  DCP



        DCP又称维生素K 缺乏或拮抗剂-诱导的蛋白质(PIVKA-),是凝血酶原的一种异常形式,其相关检测产品在国家药品监督管理局(NMPA)的注册名称为PIVKAⅡ。在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原HCC患者中,血清DCP水平与HCC肿瘤大小分化程度微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物DCP40 mAU/mL ,其诊断灵敏度为74.0%,特异度为86.0%,但需要对维生素K 缺乏引起的相关疾病,以及使用药物(抗血栓药物华法林头孢菌素类抗菌药物等)治疗导致DCP水平异常升高的情况进行鉴别诊断在鉴别肝硬化慢性肝炎和HCC能力方面,DCP 诊断灵敏度和特异度均优于AFP研究发现,DCPAFP作为两个独立的生物标志物,二者对HCC 诊断具有互补作用,AFP+AFP-L3%AFP+AFP-L3%+DCP联合检测诊断HCC的灵敏度分别为79.0%83.0%,特异度分别为87.0%75.0%目前国内DCP检测方法主要包括酶联免疫化学发光法微粒子化学发光法微流控免疫荧光法



        1.4  GALAD 评分



         GALAD 评分系统主要是基于HCC常用血清学标志物AFPAFP-L3DCP水平等构建的数学模型,可提高早期HCC的检出率,包括性别年龄AFP-L3AFPDCP 5个指标评分公式为GALAD=-10.08+0.09×年龄+1.67×性别+2.34×log10(AFP)+0.04×AFP-L3+1.33×log10(DCP)公式中男性设为1;女性设为0GALAD评分临界值定为-0.63,诊断HCC 的灵敏度为68.0%,特异度为95.0%由于该评分系统基于国际队列研究,非病毒性感染是早期HCC的主要致病因素,在我国并未得到验证目前国内已建立基于病毒感染相关HCC为主的中国GALAD(C-GALAD)评分系统,灵敏度和特异度有望进一步提高



        专家推荐意见:



        (1)对于慢性HBVHCV感染等原因导致的肝硬化等HCC高危患者,尤其AFP阴性患者,建议AFPAFP-L3%DCP 联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高HCC早期筛查检出率



        (2)对于AFP水平轻度升高者,除动态监测AFP水平变化外,建议联合检测AFP-L3%DCP,结合肝脏炎症状况以提高HCC鉴别诊断准确率



        (3)对于HCC术后患者,尤其AFPAFP-L3%DCP水平升高者,建议定期检测AFPAFP-L3%DCP作为疗效监测预后及复发判断的标志物



        (4)GALAD评分系统有助于早期HCC筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证



        (5)建议实验室采用磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法检测AFP-L3%;酶联免疫化学发光法和微粒子化学发光法检测DCP,检测系统应用前需进行性能评估在对患者进行监测和随访时,建议使用同种定量检测方法进行检测,以避免不同检测方法学间引起的差异



        2 其他血清学标志物



        2.1 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3) GPC-3是一种可调控细胞增殖分化迁移和黏附的蛋白多糖,与恶性肿瘤代谢密切相关GPC-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在HCC组织中呈现高表达,且其表达水平与HCC分化程度呈正相关,是辅助诊断HCC的一种特异性相关抗原在慢性病毒性肝炎导致的HCC患者血清中,GPC-3诊断HCC的灵敏度为47.0%,特异度为93.5%因此,GPC-3在鉴别肝脏良恶性病变中有一定价值,可作为HCC组织学标志物,但其作为明确的HCC外周血鉴别诊断标志物仍需进一步证实



        2.2 α-L-岩藻糖苷酶(AFU) AFU 是一种溶酶体水解酶,主要存在于哺乳动物肝肾等组织,参与多种生物活性物质的分解代谢HCC 患者血清中AFU水平明显高于健康人群和肝硬化患者,其诊断HCC的灵敏度为60.0% ~90.0%,特异度为55.0% ~98.0%,AFP阴性病例及小细胞HCC有辅助诊断价值,且可作为HCC 术后复发和疗效监测的指标



        2.3 γ-谷氨酰转移酶同工酶(GGT-) GGT 是一种在人体中广泛分布的质膜结合糖蛋白,主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3种同工酶其中GGT-HCC细胞中表达明显升高,但在肝内外胆道阻塞及其他肝病中均有较高表达,假阳性较高



        2.4 骨桥蛋白(OPN) OPN是一种分泌型糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,具有促进细胞趋化黏附和迁移等作用,AFP阴性的HCC具有辅助诊断价值



        2.5 Dickkopf1蛋白(DKK1) DKK1是一种高度保守的分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,主要通过Wnt/β-catenin信号通路调控肿瘤增殖和凋亡,HCC中表达水平明显上调[22]DKK1作为HCC诊断标志物的临床价值尚需进一步研究证实其他如高尔基体蛋白73(GP73),为高尔基体跨膜蛋白,病毒感染时其表达上调,在正常肝组织中几乎不表达或低表达,曾认为其与HCC发生发展密切相关,目前认为GP73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与HCC的鉴别是临床的关注点,因此不建议将其作为HCC标志物



        专家推荐意见:



        (1)建议将GPC-3AFU 结合影像学检查作为HCC诊断的辅助指标,AFU 可用于HCC 患者复发及疗效判断的辅助监测指标



        (2)由于GGT-Ⅱ、OPN DKK1作为HCC 诊断标志物尚缺乏足够的理论和实践支撑,目前认为仅可用作HCC诊断的参考指标



        (3)上述血清学标志物不可用作单独证据进行HCC的筛查诊断预后判断及疗效监测



        (4)以上血清学标志物检测尚未建立国际公认的参考方法和()可实现量值溯源的标准物质,不同检测系统的检测结果尚不具有可比性,临床应用时需关注不同来源检测结果之间的差异



        3 新型生物标志物



        3.1 循环游离微小核糖核酸(miRNA) miRNA 是一类由21~25个核苷酸构成的非编码小分子RNA,能够通过阻断靶基因表达调控细胞增殖分化等多种生理病理过程,HCC发生发展中具有重要作用多中心临床研究结果表明,循环游离miRNA HCC早期阶段(癌前或极低肿瘤负荷状态)即表现出异常,检测循环游离miRNA 组合对于辅助HCC早期诊断具有较高价值基于7种血浆miRNA(miR-122miR-192miR-21miR-223miR-26amiR-27amiR-801)HCC诊断模型对早期HCC的诊断灵敏度为86.1%,明显优于AFP,特异度为76.8%;AFP<400 ng/mLHCC诊断灵敏度为77.7%,特异度为84.5%



        3.2 循环肿瘤细胞(CTC) CTC是由原发实体肿瘤脱落转移至循环系统的肿瘤细胞,在肿瘤转移过程中发挥至关重要的作用,可作为HCC预后预测和疗效评价的有效指标研究发现,外周血CTC 数目是HCC患者术后复发的独立危险因素,术后早期转移HCC患者CTC检出率达90.5%CTC数量和阳性率伴随TNM 分期的进展不断增加,HCC进展具有预测作用



        3.3 循环肿瘤DNA(ctDNA) ctDNA 是由肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到外周血的特异性突变DNA 片段,携带原位肿瘤基因组信息研究结果表明,ctDNAHCC 早期诊断具有较好的临床应用价值,诊断灵敏度和特异度均高于血清AFPctDNA 甲基化5-hmc羟甲基化等表观遗传修饰,也可用于HCC早期诊断和预后预测



        3.4 外泌体 外泌体是一种由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质的直径为30~150 nm的膜性囊泡,通过直接融合胞吞等方式参与细胞间信息交流,进而调控肿瘤侵袭转移和耐药等过程



        近年研究结果显示,肿瘤细胞外泌体包裹的蛋白质核酸(miRNAlncRNA )脂类等生物活性组分,能够直接反映肿瘤的恶性生物学特性,可以作为HCC诊断判断复发和预后预测的生物标志物



        专家推荐意见:



        (1)循环游离miRNA 组合可以作为HCC 的辅助诊断或筛查指标,尤其是对血清AFP阴性人群



        (2)CTCctDNA 和外泌体等作为诊断HCC 的血清学标志物尚缺乏大规模多中心前瞻性临床试验结果,且缺乏组织和肿瘤特异性特征,建议可作为HCC患者诊断治疗监测和预后预测的参考指标



        (3)以上血清学标志物检测成本较高,影响因素尚不明确,缺乏国际公认的参考方法,临床应用时需关注不同检测系统导致的结果差异



        4 小 结



        HCC的发生发展是一个错综复杂的过程,实现HCC的早诊断早治疗有效防治和精准诊疗意义重大HCC相关标志物众多,但至今无法实现通过某一标志物准确诊断AFP为代表的HCC 标志物简便易行,尤其适用HBV 感染相关的HCC,但在灵敏度和特异度方面仍有不足,易造成误诊和漏诊因此,科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法标准化是提高现有HCC标志物临床应用效能的有效途径目前临床上常使用AFPAFP-L3DCP联合检测,大大提高了诊断效能,改善了患者生存质量,延长了患者总生存期近年来,液体活检成为研究热点,HCC早期诊断和疗效评价方面发挥了重要作用,但仍需进一步开展大样本前瞻性研究和回顾性研究



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